2021年FDA 批準的小分子化學藥物合成路線匯總（上）
2021 年美國FDA 批準上市新藥50 個，其中化學小分子36 個，像往年一樣，抗腫瘤藥居多(10 個)，其次為中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物( 4 個)，然后是心血管系統(tǒng)藥物( 3 個)。
此外，今年在抗新型冠狀病毒肺炎的藥物研發(fā)方面取得積極進展，2021年美國FDA分別授予2個可口服的化學小分子對新型冠狀病毒肺炎的緊急使用授權。這2 個小分子分別是輝瑞的paxlovid( 授權日12 月22 日) 和默沙東的molnupiravir( 授權日12 月23 日)。
(1) Tepotinib
化學名：3-(3- 氰基苯基) -1-[[3-[5-[(4-甲基哌啶-1-基) 甲氧基] 嘧啶-2-基] 苯基] 甲基]-1,6-二氫噠嗪-6-酮鹽酸鹽水合物。
研發(fā)公司：Aurinia Pharma 公司。
化合物專利：US 8329692B2 (2008 年7月4日)。
上市時間：2020 年已在日本上市，2021 年2月3日在美國上市，商品名Tepmetko。
適應證：用于治療具有上皮細胞- 間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT) 外顯子14 跳躍突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(non-small cell
lung cancer，NSCLC) 成年患者。
(2) Umbralisib
化學名：(S)-2-[1-[4- 氨基-3-(3- 氟-4- 異丙氧基苯基)-1H- 吡唑并[3,4-d] 嘧啶-1- 基] 乙基]-6-氟-3-(3- 氟苯基)-4H- 色烯-4- 酮對甲基苯磺酸鹽。
研發(fā)公司：TG Therapeutics 公司。
化合物專利：US 9150579B2(2013 年7 月2 日)。
上市時間：2021 年2 月5 日在美國上市，商品名Ukoniq。
適應證：用于治療先前至少接受過1 種基于抗CD20 治療的復發(fā)或難治性邊緣區(qū)淋巴瘤成年患者和至少接受過3 項全身性治療的復發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤成年患者。
(3) Trilacicilib
化學名：2'-[[5-(4- 甲基哌嗪-1- 基) 吡啶-2-基] 氨基]-7',8'- 二氫-6'H- 螺環(huán)[ 環(huán)己烷-1,9'- 吡嗪[1',2':1,5] 吡咯并[2,3-d] 嘧啶]-6'- 酮。
研發(fā)公司：G1 Therapeutics 公司。
化合物專利：US 106008533B2(2011 年10 月25 日)。
上市時間：2021 年2 月12 日在美國上市，商品名Cosela。
適應證：用于廣泛期NSCLC 成人患者，在接受含鉑/ 依托泊苷的化療方案或含拓撲替康的化療方案之前給藥。
流動化學在藥物合成中的應用
(4) Melphalan flufenamide
化學名：N-4-[N,N- 雙(2- 氯乙基) 氨基] -L-苯丙氨?；?4- 氟-L- 苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽。
研發(fā)公司：Oncopeptides AB 公司。
化合物專利：US 6992207B2(2002 年12 月13 日)。
上市時間：2021 年2 月26 日在美國上市，商品名Pepaxto。
適應證：用于治療先前至少已接受4 種療法的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤的成年患者。
(5) Tivozanib
化學名：1-[2- 氯-4-[(6,7- 二甲氧基喹啉-4- 基)-氧基] 苯基]-3-(5- 甲基異唑-3- 基) 脲鹽酸鹽一水合物。
研發(fā)公司：AVEO Pharmaceuticals 公司。
化合物專利：US 6821987B2(2002 年4 月26 日)。
上市時間：2017 年首次在歐盟、挪威和冰島上市，2021 年3 月10 日在美國上市，商品名Fotivda。
適應證：用于治療先前接受過2 種或2 種以上系統(tǒng)治療方案的復發(fā)或難治性腎細胞癌晚期的成人患者。
(6) Sotorasib
化學名：(1R)-6- 氟-7-(2- 氟-6- 羥基苯基)-1-[4- 甲基-2-(1- 甲基乙基) -3- 吡啶基] -4-[(2S) -2-甲基-4-(1- 氧代-2- 丙烯-1- 基)-1- 哌嗪基] 吡啶基[2,3-d]- 嘧啶-2(1H)- 酮。
研發(fā)公司：Amgen 公司。
化合物專利：US 20180334454Al(2017 年5 月22 日)。
上市時間：2021 年5 月28 日在美國上市，商品名Lumakras。
適應證：用于治療KRAS G12C 突變的NSCLC患者。
(7) Infigratinib
化學名：3-(2,6- 二氯-3,5- 二甲氧基苯基) -1-[6-[4-(4乙基哌嗪-1- 基) 苯氨基] 嘧啶-4- 基]-1-甲基脲磷酸鹽(1 ∶ 1)。
研發(fā)公司：QED Therapeutics 公司。
化合物專利：US 20130012704(2008 年10 月15 日)。
上市時間：2021 年5 月28 日在美國上市，商品名Truseltiq。
適應證：用于治療先前接受過治療的、攜帶成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factorreceptor，F(xiàn)GFR)2 融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。
(8)Belzutifan
化學名：(1S,2S,3R) -2,3- 二氟-2,3- 二氫-1- 羥基-7-( 甲磺酰基)-4-(3- 氰基-5- 氟苯氧基)-1H- 茚。
研發(fā)公司：Merck Sharp & Dohme 公司。
化合物專利：US 20160251307A1(2016 年1 月15 日)。
上市時間：2021 年8 月13 日在美國上市，商品名Welireg。
適應證：用于治療無需立即手術的、與希佩爾-林道病( 腦視網(wǎng)膜血管瘤病) 相關的腎細胞癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的成年患者。
(9) Mobocertinib
化學名：2-[5-( 丙烯酰氨基)-4-[[2-( 二甲胺基)-
乙基]( 甲基) 氨基]-2- 甲氧基苯胺基]-4-(1- 甲基-1H- 吲哚-3- 基) 嘧啶-5- 羧酸異丙酯琥珀酸鹽。
研發(fā)公司：Merck Sharp & Dohme 公司。
化合物專利：US 20160251307A1(2016 年1 月15 日)。
上市時間：2021 年9 月15 日在美國上市，商品名Exkivity。
適應證：適用于治療具有表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 外顯子20插入突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者。
(10) Scemblix
化學名：N-[4-( 氯二氟甲氧基) 苯基] -6-[(3R)-3- 羥基吡咯烷-1- 基]-5-(1H- 吡唑-3- 基)-吡啶-3- 甲酰胺鹽酸鹽(1 ∶ 1)。
研發(fā)公司：Novartis 公司。
化合物專利：US 20130310395A(2013 年5 月13 日)。
上市時間：2021 年10 月29 日在美國上市，商品名Asciminib。
適應證：用于治療先前已接受過至少2 種酪氨酸激酶抑制劑治療的費城染色體陽性慢性髓性白血病慢性期成人患者。
(11) Serdexmethylphenidate/鹽酸右哌甲酯 (本品為復方，新化合物為Serdexmethylphenidate)
11 的化學名：3-[N-[(1S)-1- 羧基-2- 羥乙基]-氨甲?；鵠-1-[[[(2R)-2-[2-(1R)- 甲氧基-2- 氧代-1- 苯乙基] 哌啶-1- 羰基] 氧基] 甲基] 吡啶鎓氯
化物。
研發(fā)公司：KemPharm 公司。
化合物專利：US 9079928B2(2012 年7 月27 日)。
上市時間：2021 年3 月2 日在美國上市，商品名Azstarys。
適應證：適用于治療6 歲以上的注意缺陷多動癥(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)兒童患者。
(12) Viloxazine
化學名：(±)-2-[(2- 乙氧基苯氧基) 甲基] 嗎啉鹽酸鹽。
研發(fā)公司：Supernus Pharm 公司。
化合物專利：US 3712890(1973 年1 月23 日)。
上市時間：2021 年4 月2 日在美國上市，商品名Qelbree。
適應證：可用于治療6 至17 歲兒童的ADHD。
(13) 奧氮平(olanzapine)/samidorphan (本品為復方，新化合物為samidorphan)
13 的化學名：17-( 環(huán)丙基甲基)-4,14- 二羥基-6- 氧代嗎啡喃-3- 甲酰胺 (2S)-2- 羥基丁二酸鹽。
研發(fā)公司：Alkermes 公司。
化合物專利：US 8802655B2(2004 年11 月5 日)。
上市時間：2021 年5 月28 日在美國上市，商品名Lybalvi。
適應證：適用于治療成人精神分裂癥和雙相Ⅰ型障礙。
(14) Atogepant
化學名：(3'S)-N-[(3S,5S,6R)-6- 甲基-2- 氧代-1-(2,2,2- 三氟乙基) -5-(2,3,6- 三氟苯基) 哌啶-3-基]-2'- 氧代-1',2',5,7- 四氫螺[ 環(huán)戊[b] 吡啶-6,3'-
吡咯[2,3-b] 吡啶]-3- 甲酰胺。
研發(fā)公司：AbbVie 公司。
化合物專利：US 20120122899Al(2011 年11 月10 日)。
上市時間：2021 年9 月28 日在美國上市，商品名Qulipta。
適應證：適用于成人發(fā)作性偏頭痛的預防性治療。
(15) Vericiguat
化學名：3-(5- 甲氧基羰基氨基-4,6- 二氨基嘧啶-2- 基)-5- 氟-1-(2- 氟芐基)-1H- 吡唑并[3,4-b]-吡啶。
研發(fā)公司：默沙東公司。
化合物專利：US 8420656B2(2013 年4 月16 日)。
上市時間：2021 年1 月19 日在美國上市，商品名Verquvo。
適應證：用于因心力衰竭需要靜脈注射利尿劑、射血分數(shù)小于45％的慢性心力衰竭成人患者，可降低心血管死亡的風險。
（來源：中國醫(yī)藥工業(yè)雜志 2022, 53(1)、全合成，如有侵權請聯(lián)系刪除）
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